Multifactorieel en adaptief Met vooruitziende blik was Bonten een van degenen die al in 2013 gingen nadenken over manieren om bij een pandemie versneld inzicht te krijgen in de optimale behandeling van ernstig zieke patiënten. Het resulteerde in het Europese consortium PREPARE: Platform for European Preparedness Against (Re-)emerging Epidemics. Doel was het harmoniseren van grootschalige klinische studies rond infectieziekten. Centraal in de eerste jaren stond de opzet van een adaptieve studie. Uiteindelijk is dat de REMAP CAP-trial geworden, waarbij REMAP staat voor randomized embedded multifactorial adaptive platform. Bonten: ‘Bij een pandemie weet je niet meteen wat de beste therapie is. In het begin wil je waarschijnlijk repurposed drugs gaan testen. In REMAP is de behandeling gerandomiseerd om met voldoende zekerheid uitspraken over de effectiviteit te doen. Het is embedded: ingebouwd in de dagelijkse IC-praktijk, en daardoor weinig tijdrovend. Verder is het multifactorieel: je kunt de effecten van meerdere behandelingen tegelijk bestuderen. En ook heel belangrijk is het adaptieve karakter: op basis van inzichten die je tijdens de studie opdoet, het randomisatieproces al aanpassen.’ Bonten noemt het “eigenlijk van de zotte” dat dit niet gebeurt in de klassieke gerandomiseerde trial, zoals die al 75 jaar bestaat. ‘Als je duizend patiënten behandeling A of B geeft, maar al na 300 patiënten ziet dat A beter werkt, kun je al besluiten meer patiënten A te geven. Op basis van Bayesiaanse statistiek en vooraf geformuleerde beslisregels kun je A en B blijven vergelijken en kijken of het verschil reëel is. Zo ja, dan geef je steeds meer patiënten steeds sneller de beste behandeling: response adaptive randomisation.’ Verloren energie REMAP-CAP was een van de eerste van dergelijke platformstudies. In 2018 begon het includeren; in februari 2020 werd overgeschakeld op de pandemische modus. ‘Daar hadden de protocollen al in voorzien. We konden alle geneesmiddelen die kansrijk leken bij COVID-19 gaan testen, zoals corticosteroïden, tociluzimab, sarulimab, hydroxychloroquine, ritonavir, antistolling, plaatjesremming. Binnenkort publiceren we de resultaten van ACE-remming.’ Bonten heeft in andere ziekenhuizen veel energie verloren zien gaan aan COVID-19trials die te kleinschalig waren en vaak door de feiten werden ingehaald. ‘Wij waren corticosteroïden ook al aan het testen toen de RECOVERY-trial concludeerde dat die de mortaliteit met 20 procent verlagen. Wij waren al dichtbij een soortgelijke conclusie en hebben toen metéén onze eigen analyse afgerond. Zo konden we heel snel de bevindingen bevestigen van RECOVERY, die vooral afdelingspatiënten betroffen, en ze uitbreiden met REMAP-CAP, een populatie van primair IC-patiënten. Waarna we onze studie gewoon hebben voortgezet omdat die multifactorieel is en in een platform zit.’ In minder dan twee jaar tijd heeft REMAP-CAP al met al tot elf conclusies geleid, wat Bonten met trots vervult. Met dank aan de Bayesiaanse statistiek konden deze conclusies sneller en op basis van kleinere patiëntenaantallen getrokken worden dan in klassieke trials. Over de betrouwbaarheid maakt hij zich geen zorgen. ‘Tot nu toe komen alle conclusies uit REMAP-CAP overeen met eerdere of latere resultaten van andere onderzoeken.’ Bonten ziet platformtrials dan ook niet verdwijnen: ‘Iedereen heeft gezien hoe efficiënt ze zijn. Ze schieten als platformpaddestoelen overal op.’ Efficiëntie en urgentie Het PREPARE-project eindigde in 2021; sindsdien gaan de activiteiten door onder de naam ECRAID, de European Clinical Research Alliance for Infectious Diseases. ECRAID is een in Utrecht gevestigde stichting. ‘Doel is het onderzoek naar geneesmiddelen, maar ook naar diagnostiek en preventie rond infectieziekten efficiënter te maken. Niet voor elke studie het wiel opnieuw uitvinden. En we moeten af van het mantra dat een fase III-studie zes jaar duurt. Hoe kan dat sneller en beter?’ Een van de ambities binnen ECRAID is het opzetten van perpetual observational studies: cohorten voor belangrijke infecties zoals bacteriële luchtweginfecties en gecompliceerde urineweginfecties. Deze cohorten faciliteren trials. ‘Stel, er komt een nieuw antibioticum voor de behandeling van gecompliceerde urineweginfecties. Dan hebben wij snel 50 Europese centra klaarstaan die dat ziektebeeld geprotocolleerd bestuderen en de kennis en capaciteit in huis hebben om een trial naar dat middel te kunnen uitvoeren. De ambitie is zo’n trial snel op te starten en uit te voeren, met een hoge recruitment rate bij elk deelnemend centrum.’ In vervolg op REMAP-CAP bereidt ECRAID (internationale) platformstudies voor naar andere infectieziekten, om te beginnen Staphylococcus aureus-bacteriëmie. Bonten legt uit waarom een platformtrial hier op zijn plaats is: ‘Deze infectie komt nog steeds veel voor en er zijnmeerdere onderzoeksvragen over te stellen. Als er maar één vraag beantwoord moet worden, dan heeft een platformtrial weinig meerwaarde boven een klassieke trial. Maar in dit geval zijn er veel aspecten tegelijk te bestuderen die de uitkomst van de patiënt mede bepalen. Wat is de beste therapie om te starten? Hoe lang moet je die geven? Wat is het beste moment om over te gaan van intraveneuze naar orale behandeling? Welke diagnostiek en biomarkers kunnen je helpen? Kan immuunmodulatie een rol hebben, net als bij COVID-19 en influenza? Al deze kun je afzonderlijk bestuderen, maar ze integreren in een platformstudie is in zo’n geval efficiënter.’ Urgentie Over efficiëntie gesproken: in minder dan een jaar tijd zijn COVID-19-vaccins ontwikkeld, getest en goedgekeurd, wat normaal gesproken zeker tien jaar zou duren. Zal de ontwikkeling van geneesmiddelen nu blijvend sneller kunnen plaatsvinden? Bonten: ‘De urgentie maakte bij COVID-19 heel veel mogelijk, dat was fantastisch om te zien. Onder hoge druk wordt alles vloeibaar. Het was ook heel belangrijk dat overheden met voorfinanciering de risico’s afkochten en farmaceuten er vol voor konden gaan. Verder kreeg de beoordeling bij de regelgevende instanties de hoogste prioriteit. Bij minder hoge urgentie zal dat niet weer gebeuren. Ik denk daarom niet dat er structureel veel verandert: de boog kan niet altijd zo gespannen zijn.’ • INTERVIEW 7 ‘Het is eigenlijk van de zotte de randomisatie niet aan te passen aan inzichten die je tijdens de studie opdoet’
RkJQdWJsaXNoZXIy ODY1MjQ=